原子精度团簇酶的构建及其对神经炎症调控

admin   2021-01-08 14:12:43   2159

相关论文:Catalytically Potent and Selective Clusterzymes for Modulation of Neuroinflammation Through Single-Atom Substitutions
课题组:张晓东

  天然酶具有高的催化活性和精准的选择性等优点,并已广泛应用于生物催化、疾病的诊断和治疗中,但其价格昂贵、制备困难和催化温度限制等缺点阻碍了其广泛的使用。因此科学家提出了人工酶的解决方案,它因制备方便、催化稳定性高,已经受到了广泛的关注。纳米酶作为人工酶的一个种类,具有高的催化稳定性、成本低等优势。近年来,科学家们又报道了单原子纳米酶,其结构与天然的金属蛋白酶类似,成为连接纳米酶与天然酶之间的桥梁。然而,人工酶的催化活性和催化选择性依然有较大的改善空间。在原子水平进行大规模的精准构建人工酶,以此设计得到具有超高催化活性和选择性的人工酶,并精确理解其构效关系依然面临巨大的挑战。1950年,著名的物理学家、诺贝尔奖得主费曼曾预言“人们可以在原子水平对材料的性质进行自由的控制”,并预言了纳米技术的前景。这是最早关于原子水平进行物理化学性质调控的展望,到今天依然是我们所追求的目标。 


  为此,天津大学张晓东教授团队提出了“团簇酶(Clusterzyme)”的概念。他们团队通过单原子调控的方法设计合成了一种具有原子精确结构的高催化活性和选择性的人工酶,即3-巯基丙酸稳定的Au25团簇,并结合酶的种类和活性首次把这类人工酶命名为“团簇酶”。合理设计的原子水平的团簇酶克服了传统人工酶催化活性较低的缺点,其抗氧化活性是天然抗氧化剂Trolox的160倍,是目前已知抗氧化活性第三高的花青素分子的9倍。此外,通过使用Cd和Cu的单原子对团簇酶表面的Au原子进行替代,可以实现对谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和氮相关信号分子的催化选择性。纯的Au25表现出优异的类GPx活性,Au24Cu1在类CAT活性方面具有明显优势,而Au24Cd1具有类SOD活性。

 

  与结构不明确的传统人工酶不同,团簇酶具有明确的分子结构,使我们能够区分催化活性位点,并仔细观察其电子结构和反应能。通过密度泛函计算我们可以得知,催化活性来自于单原子催化活性位点,催化反应路径受键长的调控,使其具有超高催化活性和选择性。利用团簇酶高催化活性和底物选择性的特点,研究小组成功地建立了小鼠脑损伤中的氧化应激和神经炎症之间的关系。生物学结果显示,Au24Cd1团簇酶优先使用超氧化物和含氮信号分子作为底物,可通过抑制IL-6和IL-1β蛋白来减轻神经炎症,而Au24Cu1团簇酶通过催化反应降低损伤脑中的过氧化物,显著降低了炎症因子TNFα,由此表明团簇酶在抗神经炎症方面具有选择性。同时,由于团簇酶具有天然超小尺寸的特点,所以可通过肾脏进行清除,避免了长期的肝毒性以及多器官损伤。因此,团簇酶在生物医学,特别是在神经科学和工程领域,具有广泛的应用前景。  


  相关研究成果以“CatalyticallyPotent and Selective Clusterzymes for Modulation of Neuroinflammation ThroughSingle-Atom Substitutions”为题于2020年1月7日在线发表在“NatureCommunication”上(DOI: 10.1038/s41467-020-20275-0)。该论文的第一单位为天津大学,张晓东教授为该论文的唯一通讯作者;刘海乐博士为改论文的第一作者,李永徽副教授和孙思博士为该论文的共同第一作者。  

作者简介: 

  张晓东,天津大学教授、博导,国家级人才项目获得者。2012毕业于天津大学并获得博士学位,2013-2015年赴美斯坦福大学戴宏杰院士课题组进行博士后研究,主要从事团簇生物医学和光学成像方面的研究。在Nature Comm., Adv. Mater., ACS Nano, Nano Lett.,Trend. Pharmacol. Sci., Coord. Chem. Rev., Adv. Funct. Mater.等期刊上发表论文80余篇,其中1篇入选热点论文,9篇论文入选ESI高被引,总引用次数6000多次。主持国家级人才项目1项,国家自然科学基金重大研究计划、面上等5项国家基金。


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